本创造涉及妥洛特罗经皮汲取制剂，仔细地说，涉及进程长时光仍能坚持妥洛特罗的经皮汲取性，而且对皮肤刺激性小，能够长时光安定地贴附正在皮肤上的膏药(貼付剤)。

　　妥洛特罗动作采用性地刺激支气管腻滑肌的β2受体的支气管扩张药而行使，仔细地说，通俗运用于惹起导气管闭塞性毛病时的呼吸艰难症状的减轻和动作其爆发来源的支气管喘气、急性支气管炎、慢性支气管炎等的诊治。

　　动作给药妥洛特罗的手段，有片剂化后通过口服给药的手段、和通过膏药通过皮肤将药物给药到生物体内的手段，然而，近年，因为能够确保对小儿的给药量、能够避免起因于血中的药物浓度的快速上升的副效用、和能够连接连结药效从而有用地防止爆发时的呼吸艰难的缘故，行使后者的膏药的手段受到醒目。

　　时时，通过膏药将药物给药到生物体内的形势，药物因为膏药的膏体层中的药物浓度和皮肤中的药物浓度的浓度梯度而迁徙到皮肤中，并被汲取，于是，药物越是正在膏药的膏体层中以迫近于饱和溶化度的浓度溶化，药物的经皮汲取性越是降低。

　　动作膏药，大致分辨为药物的一部门动作结晶析出正在膏体层外外的膏药、和药物全量以溶化状况含正在膏体层中的膏药。前者的膏药，正在析出到膏体层外外的药物迟缓地正在膏体层中溶化时，具有能够坚持膏体层中的药物正在饱和溶化度下的经皮汲取性的长处，如此的膏药正在专利文献1、2中提出。

　　然而，遵循膏药的留存处境，有析出到膏体层外外的药物正在膏体层中溶化后再次举办重结晶化的景况，正在如此的形势，药物的结晶巨细和晶型有时爆发转折，存正在发生对药物的经皮汲取性不匀称的题目。其余，正在创设膏药后，药物向膏体层外外的析出冉冉地举办时，发生膏药对皮肤的贴附性随时光而爆发转折的题目点。其余，药物正在膏体层外外大批重结晶化时，还要研讨将膏药贴附正在皮肤上后不久的药物的经皮汲取速率太过变高，从而不行坚持必定的经皮汲取速率。

　　另一方面，正在药物全量以溶化状况含正在膏体层中的膏药的形势，发生跟着膏体层中的药物被皮肤汲取，膏体层中的药物浓度消重，于是，成为药物溶化度低的膏体层、以及膏体层中的药物浓度和皮肤中的药物浓度之间的浓度梯度正在短时光内变小，进程长时光就不行坚持药物的经皮汲取性的题目。

　　于是，正在专利文献3中，提出了正在膏药基体资料上设立含有醇类等熔化剂、丙烯酸酯-丙烯酸共聚物等的粘合剂以及包括妥洛特罗的膏体层而变成的膏药。

　　然而，因为膏体层中的药物溶化度依赖于温度，假使正在膏体层中以高的饱和溶化度溶化药物，伴跟着时节或位置等处境转折，有时膏体层中的药物溶化度大幅消重，正在膏体层中溶化的药物结晶化而析出。如此，假若药物正在膏体层外外析出，则不行取得当初估计的药物的经皮汲取性，存正在有时对诊治成就带来不良影响的题目点。

　　其余，假若膏体层中的熔化剂(resolvent)的浓渡过高，将发生正在将膏药从皮肤外外剥离时发生残糊，或者相反，膏药变得容易从皮肤外外剥离的题目，同时，药物的初期经皮汲取速率变得过高，发生不行安定地坚持希冀的经皮汲取速率的题目。

　　专利文献1专利第3260765号公报专利文献2专利第2753800号公报专利文献3特开昭63-10716号公报创造实质创造要处理的课题本创造供应进程长时光仍能坚持妥洛特罗的优异的经皮汲取性，而且对皮肤刺激性小，能够长时光安定地贴附正在皮肤上的膏药。

　　处理课题的门径本创造的膏药A的特点正在于，正在援手体B的单面上成为一体地设立膏体层C，该膏体层C含有粘合剂100重量份、熔化剂1～75重量份以及妥洛特罗，上述熔化剂含有正在碳原子数8～30的碳链中具有分支构造或双键的脂肪族醇，同时，上述粘合剂是使含有70重量％或70重量％以上烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而取得的共聚物。

　　组成上述膏体层C的粘合剂，包括使含有70重量％或70重量％以上烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而取得的共聚物。动作如此的烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而取得的共聚物，没有分外限制，能够举出，比如，丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯、丙烯酸十八烷酯、甲基丙烯酸十八烷酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯等。

　　其余，动作上述粘合剂，正在与熔化剂成为一体、并能够对膏体层给与优异的妥洛特罗放出性以及粘附性方面看，优选使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基为直链状而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而取得的共聚物。其余，正在本创造中，(甲基)丙烯酸是指甲基丙烯酸和丙烯酸的兴味。

　　正在含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基为直链状而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体中的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的含量假若少，有时粘合剂的粘协力消重，另一方面，假若众，粘合剂的弹性和固结力消重，从皮肤上剥离膏药时，有时发生残糊，于是，优选70～95重量％，越发优选70。5～95重量％。

　　同样的缘故，正在含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基为直链状而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体中的烷基为直链状而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的含量，优选5～30重量％，越发优选5～29。5重量％。

　　其余，用于取得组成上述粘合剂的共聚物的单体中，正在不损害妥洛特罗放出性和安定性的限制内，还能够含有丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯等烷基的碳原子数为5或5以下的(甲基)丙烯酸烷基酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯、丙烯酸羟乙酯等单体。

　　其余，为了避免从皮肤上剥离膏药A时的残糊外象，正在用于取得组成粘合剂的共聚物的单体中含有众官能性单体，也能够使共聚物交联。动作如此的众官能性单体，没有分外限制，能够举出，比如，使(甲基)丙烯酸和六亚甲基二醇等众亚甲基二醇等众亚烷基二醇、甘油、季戊四醇等响应而取得的二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸酯等，优选二(甲基)丙烯酸己二醇酯。

　　其余，正在用于取得组成粘合剂的共聚物的单体中的众官能性单体的含量假若少，有时不行外示出含有众官能性单体的成就，另一方面，假若众，粘合剂容易爆发凝胶化，因此，优选0。005～0。5重量％。

　　全部地，正在用于取得组成粘合剂的共聚物的单体中含有众官能性单体时，动作粘合剂，优选使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基为直链状而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和众官能性单体的单体共聚而取得的共聚物。

　　其余，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基为直链状而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和众官能性单体的单体中的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的含量假若少，有时粘合剂的粘协力消重，另一方面，假若众，粘合剂的弹性和固结力消重，从皮肤上剥离膏药时，有时发生残糊，于是，优选70～94。5重量％。

　　其余，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基为直链状而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和众官能性单体的单体中的烷基为直链状而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的含量假若少，粘合剂的弹性和固结力消重，从皮肤上剥离膏药时，有时发生残糊，另一方面，假若众，粘合剂的粘协力消重，于是，优选5～29。5重量％。

　　其余，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基为直链状而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和众官能性单体的单体中的众官能性单体的含量假若少，有时不行外示出含有众官能性单体的成就，另一方面，假若众，粘合剂容易爆发凝胶化，因此，优选0。005～0。5重量％。

　　其余，正在过错妥洛特罗的安定性带来不良影响的限制内，还能够正在粘合剂中增添交联剂。通过该交联剂的增添，能够降低粘合剂的固结力，从而能够取得残糊少的粘贴性优异的膏药。动作如此的交联剂，能够举出环氧化合物、众异氰酸酯化合物、金属螯合化合物、金属烷氧化物等。

　　接着，外明上述粘合剂的创设手段。该粘合剂能够通过常用的创设手段来创设，比如，能够通过溶液聚集法来创设。全部地，将划定量的烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯和聚集激励剂、视需求增添的众官能性单体以及其他的单体和交联剂与聚集用溶剂一同提供到具有搅拌装备和气化溶剂的冷却回流装备的响应器中，正在例依约80℃的温度下加热8～40小时，使上述(甲基)丙烯酸烷基酯举办自正在基聚集响应。其余，(甲基)丙烯酸烷基酯、聚集用溶剂和聚集激励剂也能够一次提供到响应器中，或者还能够豆剖成划定量众次提供。动作聚集用溶剂，能够行使正在聚集中常用的溶剂，比如，能够举出乙酸乙酯等。并且，聚集气氛气体优选氮空气围气体。

　　做为上述聚集激励剂，只须是以前行使的物质，则没有分外限制，能够举出，比如，2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)、1，1’-偶氮双(环己烷-1-腈)、2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)等偶氮双类聚集激励剂；过氧化苯甲酰(BPO)、过氧化月桂酰(LPO)、二叔丁基过氧化物等过氧化物类聚集激励剂等。

　　组成上述膏体层C的熔化剂的脂肪族醇，只须是正在碳原子数8～30的碳链中具有分支构造或双键的脂肪族醇，则没有分外限制，能够举出，比如，乙基己醇、己基癸醇、辛基十二烷醇、异硬脂醇等具有分支构造的脂肪族醇、油醇、亚油基醇、反油醇等具有双键的脂肪族醇等，优选正在碳原子数8～30的碳链中具有分支构造或双键的伯脂肪族醇，越发优选正在碳原子数8～30的碳链中具有分支构造的伯脂肪族醇，分外优选2-辛基-1-十二烷醇。其余，脂肪族醇既能够寡少行使，也能够二种或二种以上同时行使。

　　假若脂肪族醇中的碳链的碳原子数少，不光脂肪族醇的挥发性变高，并且与组成粘合剂的共聚物的相溶性变低，另一方面，假若众，妥洛特罗的溶化性消重，不行使妥洛特罗正在膏体层中以须要的浓度溶化，于是，限制为8～30，优选12～24。

　　并且，正在碳原子数8～30的碳链中具有分支构造或双键的脂肪族醇正在膏体层C中的含量假若少，妥洛特罗向膏体层中的溶化性消重，另一方面，假若众，正在从皮肤外外剥离膏药时，不光发坐蓐生残糊、或相反膏药容易从皮肤外外剥离等题目点，并且，药物的初期经皮汲取速率过于变高，不行安定地坚持希冀的经皮汲取速率，于是，相关于粘合剂100重量份，限制为1～75重量份，优选1～40重量份，越发优选2～40重量份，分外优选2～30重量份。

　　其余，正在膏体层C中的妥洛特罗的含量，只须是或许取得外达药效所须要的经皮汲取速率而且不损害膏体层的粘附性，则没有分外限制。全部地，正在膏体层中的妥洛特罗的含量假若少，则不行坚持妥洛特罗的经皮汲取速率为希冀的速率，有时不行取得希冀的妥洛特罗的血中浓度，另一方面，假若众，因为妥洛特罗具有关于粘合剂的塑化效用，膏体层的粘协力变强，正在从皮肤外外剥离膏药时，容易发生皮肤刺激性，或者，妥洛特罗的行使率消重而没有用率，不为优选，于是，相关于粘合剂100重量份优选0。5～75重量份，越发优选1～25重量份，分外优选2～11重量份。

　　其余，视需求，还能够正在上述膏体层C中也能够增添增塑剂、经皮汲取推进剂、安定剂、填充剂等。上述增塑剂是为了调剂膏体层的粘附性而增添的，是降低膏体层中的妥洛特罗的扩散速率，阐明降低妥洛特罗对皮肤的汲取量的成就的物质。动作如此的增塑剂，能够举出，比如，液体白腊等烃；十四烷酸异丙酯、甘油一月桂酸酯、癸二酸二乙酯等脂肪酸和一元或众元醇的酯；含水羊毛脂、橄榄油等来自自然物的油脂等。

　　假若上述增塑剂正在膏体层C中的含量少，有时不行外示出将增塑剂增添到膏体层中的成就，假若众，有时妥洛特罗对膏体层的溶化性消重，或膏药的粘附性消重，于是，优选1～15重量％。

　　其余，上述经皮汲取推进剂是为了效用于皮肤而且降低妥洛特罗的皮肤透过性而增添的，能够举出具有懈弛角质层构造的效用的物质，或降低角质层的水和的物质等。动作如此的经皮汲取推进剂，能够举出聚山梨酸酯、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酰替肌氨酸、聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯烷基胺等外外活性剂或聚乙二醇、甘油等众元醇等。

　　并且，假若上述经皮汲取推进剂正在膏体层C中的含量少，有时不行外示出将经皮汲取推进剂增添到膏体层中的成就，另一方面，假若众，有时对妥洛特罗的溶化性或安定性带来不良影响，于是，优选0。1～10重量％。

　　其余，上述安定化剂能够用于压迫妥洛特罗或其他因素的氧化·阐明，避免膏药随时光推移而爆发转折。动作如此的安定化剂，比如，除了丁基羟基甲苯、山梨酸等抗氧剂以外，还能够举出环糊精、乙二胺四乙酸等。

　　并且，假若上述安定化剂正在膏体层C中的含量少，有时不行外示出将安定化剂增添到膏体层中的成就，假若众，有时对膏药的粘附性或皮肤刺激性带来不良影响，于是，优选0。05～10重量％。

　　其余，上述填充剂是为了调剂膏体层C的粘附性、调剂妥洛特罗的放出性而增添的。动作如此的填充剂，能够举出，比如，碳酸钙、氧化钛、乳糖、结晶纤维素、二氧化硅等。

　　并且，假若上述填充剂正在膏体层C中的含量少，有时不行外示出将填充剂增添到膏体层中的成就，另一方面，假若众，有时却使膏药的粘附性消重，或者对妥洛特罗的经皮汲取性或安定性带来不良影响，于是，优选1～30重量％。

　　接着，动作将上述膏体层C设立为一体的援手体B，能够行使固然柔嫩，但或许给与膏药自援手性而且起到避免膏体层中的妥洛特罗的耗费的效用的物质。动作如此的援手体B的原料，能够举出，比如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙等聚酯、醋酸纤维素、乙基纤维素、人制丝、塑性醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、塑性聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、聚偏氯乙烯、铝、聚乙烯醇、SIS共聚物、SEBS共聚物、棉花等，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯。

　　并且，动作援手体B的样子，没有分外限制，能够举出，比如，膜或者发泡体片，其余，再有不织布、织制布、编织布等布，能够行使单层或使众个原料叠层一体化。分外是，从柔嫩性和避免药物耗费方面看，优选使乙烯-醋酸乙烯共聚物等柔嫩的树脂膜或不织布等与聚对苯二甲酸乙二醇酯膜一体化而变成的层压膜。其余，动作使众种原料叠层一体化的手段，没有分外限制，能够举出通过粘合剂的手段、通过热熔合的手段、通过胶粘剂的手段等。

　　假若正在层压膜中的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的厚度薄，正在与不织布或其他的树脂膜叠层一体化时不行均一地粘接，有时正在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上发生针孔，或者正在与不织布或树脂膜之间发生层间剥离，另一方面，假若厚，援手体过于变硬，膏药不行沿着皮肤利市地相合，容易发生不适感，于是，优选5～200μm。

　　其余，假若层压膜中的不织布的单元面积重量小，有时援手体的硬度变得缺乏够，膏药的操作性消重，另一方面，假若大，援手体过于变硬，膏药不行沿着皮肤利市地相合，容易发生不适感，于是，优选10～300g/m2。

　　其余，关于使膏体层C叠层一体化的援手体B的外外，为了使援手体B和膏体层C的一体性降低，能够履行电晕处置等离子放电处置或涂布增粘涂层剂。

　　其余，正在膏药A的膏体层C的外外，为了正在直到行使的时期守卫膏体层C，还能够叠层能够剥离的剥离纸。动作如此的剥离纸，没有分外限制，比如，能够举出将膜的一边举办硅处置而取得的剥离纸。动作如此的膜，能够举出，比如，聚对苯二甲酸乙二醇酯膜等聚酯膜、聚氯乙烯膜、聚偏氯乙烯膜等聚氯乙烯类膜、聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃类膜、上等纸、透后玻璃纸等纸、该纸与聚烯烃类膜的层压膜、正在纸上含浸了聚乙烯醇的纸、正在这些膜的外外一体地设立了铝箔或铝蒸镀层的膜等。其余，剥离纸的厚度时时优选1mm或1mm以下，越发优选30～200μm。

　　接着，对膏药A的创设手段举办外明。动作该膏药A的创设手段，没有分外限制，比如，能够举出将以上述手段创设的熔化剂、粘合剂以及妥洛特罗完整溶化正在醋酸乙酯、己烷、甲苯等有机溶剂中而取得的溶液涂布正在援手体的一边上，使之干燥而除去溶剂，并将膏体层叠层一体化正在援手体的一边上而创设膏药的手段、将熔化剂、粘合剂以及妥洛特罗完整溶化正在上述有机溶剂中而取得的溶液涂布正在剥离纸的一边上，使之干燥而除去溶剂，变成膏体层后，通过正在该膏体层大将援手体叠层一体化而创设膏药的手段。

　　此时，膏药A的膏体层C优选调治为10～500μm。这是因为，假若薄，有时膏药的粘合性消重，另一方面，假若厚，膏药的粘协力过强，正在从皮肤上剥下时，有时会感觉痛楚。

　　创造的成就本创造的膏药组合了特定的熔化剂和粘合剂，正在以前不行溶化的浓度和通俗的温度区域中，能够安定地使妥洛特罗溶化正在膏体层中，于是，能够以盼愿的经皮汲取速率有用地使妥洛特罗汲取到皮肤中。

　　其余，本创造的膏药所行使的熔化剂，不光使妥洛特罗优异地溶化正在膏体层中，并且其本身还能够带头摇作将妥洛特罗运送到皮肤内的载体的效用，并可将粘合剂塑化，于是，能阐明降低妥洛特罗正在粘合剂中的扩散速率，同时推进妥洛特罗向皮肤中的汲取速率的效用。

　　于是，若采用本创造的膏药，假使是正在膏体层中的妥洛特罗浓度比拟低的形势、或者伴跟着行使膏体层中的妥洛特罗的浓度跟着时光而消重的形势，进程长时光也或许坚持妥洛特罗的经皮汲取速率为相宜的状况，固然是溶化编制，也可阐明高的行使率，其结果，没有须要使妥洛特罗正在膏体层中以高浓度含有，于是，能够避免因为妥洛特罗惹起的粘合剂的塑化，并避免膏体层的粘协力变强到须要以上，其结果，没有皮肤刺激性增大的顾虑。

　　其余，依照本创造的膏药中的熔化剂和粘合剂的组合，膏体层关于皮肤阐明优异的粘附性，另一方面，不会对皮肤带来刺激，并能够从皮肤上剥离，并且，也能够将膏药再次、重贴正在皮肤上，本创造的膏药，能够确实地贴附正在希冀的部位，而且也能够利市地举办行使后的从皮肤的剥离。

　　(妥洛特罗对熔化剂的溶化性)将妥洛特罗50重量份或150重量份增添到2-辛基-1-十二烷醇(CognisJapan Ltd。创设，商品名“EUTANOL G”)、2-己基-1-癸醇(Cognis Japan Ltd。创设，商品名“EUTANOL G16N”)、异硬脂醇(Kokyu Alcohol Kogyo Co。，Ltd。创设，商品名“异硬脂醇EX”)、油醇(Kokyu Alcohol Kogyo Co。，Ltd。创设，商品名“油醇VP”)、鲸蜡醇(十六烷醇)(日本油脂公司创设，商品名“NAA-44”)、肉豆蔻酸异丙酯(Nikko Chemicals Co。，Ltd。创设，商品名“IPM-100”)、油酸癸酯(Cognis Japan Ltd。创设，商品名“CETIOL V”)、中链脂肪酸三甘油酯(日本油脂公司创设，商品名“PANACET 800”)、聚乙二醇(丸石制药公司创设，商品名“日本药典MACROGOL 400”)、 丙二醇(丸石制药公司创设，商品名“日本药典丙二醇”)以及液体白腊(山桂家产公司创设，商品名“液体白腊350号”)中，并使总量为1000重量份，筑制妥洛特罗溶液。将该妥洛特罗溶液正在50℃下保温120分钟后，正在20℃下保温24小时，再于4℃下保温24小时。

　　并且，正在各温度要求下每次保温已矣后，都用目视观看妥洛特罗溶液中是否析出妥洛特罗的结晶，将析出结晶的景况动作×，没有析出结晶的景况动作○，其结果示于外1中。其余，正在将妥洛特罗增添到鲸蜡醇中时，正在50℃下保温时，妥洛特罗完整溶化正在鲸蜡醇中，但正在20℃和4℃下保温时，因为鲸蜡醇固化，不行确认妥洛特罗结晶有无析出。

　　(关于肾上腺素、左旋众巴丁基酯、非那西汀以及苯丙氨酸的熔化剂的溶化性)将肾上腺素(和光纯药公司创设)、左旋众巴丁基酯、非那西汀(和光纯药公司创设)以及苯丙氨酸(和光纯药公司创设)50重量份或150重量份分手增添到上述的2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、异硬脂醇、油醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇和丙二醇中，并使总量为1000重量份，筑制药物溶液。用与对上述妥洛特罗的熔化剂的溶化性的同样的手段测定该药物溶液的溶化性，将其结果示于外2～5中。

　　其余，左旋众巴丁基酯用“J。Am。Chem。Soc。，75，5556～5560(1953)”中记录的手段来筑制。全部地，使左旋众巴(三共化成工业公司创设)20。7g悬浮正在360毫升无水1-丁醇(和光纯药公司创设)中，正在酷寒却下使之饱和，搅拌1小时后，正在回流下加温。

　　接着，从上述响应溶液中减压除去剩余的无水1-丁醇，并使取得的残留物溶化正在900毫升精制水中筑制水溶液，正在该水溶液中插足氨水使之碱性化，静置，使左旋众巴丁基酯的结晶析出。过滤该结晶并用己烷和醋酸乙酯洗净后，用醋酸乙酯使左旋众巴丁基酯重结晶。取得的左旋众巴丁基酯的构造用NMR举办确认。

　　(关于酪胺的熔化剂的溶化性)将酪胺(东京化成工业公司创设)50重量份或150重量份分手增添到上述的2-辛基-1-十二烷醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇和丙二醇中，并使总量为1000重量份，筑制酪胺溶液。用与对上述妥洛特罗的熔化剂的溶化性的同样的手段测定该酪胺溶液的溶化性，将其结果示于外6中。

　　从上述各药物对熔化剂的溶化性的结果可知，2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、异硬脂醇以及油醇正在4～50℃的宽的温度限制内或许使妥洛特罗安定地溶化。

　　另一方面，肾上腺素、左旋众巴丁基酯、非那西汀、苯丙氨酸以及酪胺关于本创造的膏药行使的2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、异硬脂醇以及油醇不显示安定的溶化性，正在4～50℃的温度限制内的恣意温度下都发生析出。

　　(粘合剂A的筑制)将2286重量份甲基丙烯酸月桂酯、14256重量份甲基丙烯酸2-乙基己酯、1656重量份丙烯酸2-乙基己酯、2。3重量份二甲基丙烯酸己二醇酯以及8500重量份醋酸乙酯提供到40升的聚集机中，正在氮空气围下，正在80℃下举办加热。

　　接着，将16重量份过氧化月桂酰溶化正在1500重量份的环己烷中而变成的溶液进程24小时冉冉地增添到聚集机内的响应液中，同时使之举办聚集，其余，将醋酸乙酯插足到响应液中，筑制固体因素浓度为35重量％的粘合剂溶液A。

　　(粘合剂溶液B的筑制)将120重量份甲基丙烯酸2-乙基己酯、60重量份丙烯酸乙酯、20重量份乙烯基吡咯烷酮、0。04重量份三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和200重量份醋酸乙酯提供到可分辩型烧瓶中，正在氮空气围下，正在80℃下举办加热。

　　接着，将1重量份过氧化月桂酰溶化正在100重量份的环己烷中而变成的溶液进程32小时冉冉地增添到可分辩型烧瓶内的响应液中，同时使之举办聚集，其余，将醋酸乙酯插足到响应液中，筑制固体因素浓度为32重量％的粘合剂溶液B。

　　(履行例1～8，比拟例1～11)使膏体层中的粘合剂、熔化剂以及药物的重量譬喻外7所示地配合外7所示品种的粘合剂溶液、熔化剂和药物，并插足醋酸乙酯以使固体因素浓度为25重量％，匀称地羼杂、稀释，取得膏体溶液。

　　然后，正在一边举办硅处置而变成的厚度为38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的硅处置面上涂布上述膏体溶液后，正在60℃下干燥30分钟，除去醋酸乙酯和环己烷，正在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的一边上变成具有外7所示厚度的膏体层。接着，正在该膏体层上使包括厚度为38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的援手体举办叠层一体化，取得膏药(I)。

　　其余，行使将厚度为12μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜和单元面积重量40g/m2的聚酯纤维不织布叠层一体化而取得的援手体来庖代聚对苯二甲酸乙二醇酯膜动作援手体，除了正在上述膏体层上使该援手体叠层一体化以使该聚对苯二甲酸乙二醇酯膜为膏体层一侧以外，用与膏药(I)同样的手段取得膏药(II)。

　　取得的膏药的妥洛特罗析出性、粘合性、皮肤刺激性、粘附性以及透过性按下述所示手段举办测定，其结果示于外8。

　　由创设后不久的膏药(I)切出2张一边50mm的平面正方形的试验片，用铝箔包上，并密封到铝包装资料内之后，正在25℃和4℃的恒温槽中一张一张地安放。

　　然后，行使光学显微镜观看切出试验片后不久以及正在安放到恒温槽内一个月后和三个月后的膏体层外外是否析出结晶，将没有析出结晶的景况动作○，析出结束晶的景况动作×。其余，正在比拟例3中，析出了被看作是鲸蜡醇的结晶。

　　(粘合性)由膏药(I)切出纵50mm×横15mm的平面长方形的试验片，基于JISZ0237划定的粘协力试验举办3次180°剥离试验，将测定的粘协力的相加均匀值动作粘合性。

　　(皮肤刺激性)由膏药(II)切出6张一边2cm的平面正方形的试验片，将这些试验片贴附正在用修发推子和剃须刀预先处置的兔子的背部皮肤上24小时后剥离，用目视观看从剥离30分钟后、24小时后的皮肤的红斑状况，依照下述基准举办判决。并且，将各试验片的评议的相加均匀值动作皮肤刺激性。关于比拟例11，因为残糊猛烈，不行举办评议。

　　0…没有红斑1…十分轻度的红斑(究竟或许确认的水平)2…鲜明的红斑3…中等水平到强的红斑4…正在深血色的强的红斑上变成痂皮(粘附性、残糊)正在上述皮肤刺激性试验中，贴附正在兔子背部皮肤后，正在进程24小时的试验片中，将不会从皮肤外外剥离而粘附的膏体层部门的面积相关于膏体层十足面积的百分率动作贴附性。

　　○…简直没有残糊△…正在对应于试验片的四方外周角落部门的贴附部位发生残糊×…正在试验片的贴附部位的美满发生残糊

　　××…正在试验片的贴附部位的美满发生固结粉碎(透过性)由履行例1～8以及比拟例1～8、10筑制的膏药(I)切出直径2cm的平面圆形的试验片(贴附面积3。14cm2)，另一方面，将无毛小鼠(雄，8周龄)的背部摘出皮肤固定正在连结正在37℃的Franz扩散池(cell)中，通过该膏体层将试验片贴附正在该皮肤的上端部。其余，以调治为pH7。2的心理盐水动作受体液，并将皮肤的下端部浸渍正在该受体液中。

　　从将试验片贴附正在皮肤上4、8、21以及24小时后，搜罗皮肤下侧的受体液，行使HPLC测定妥洛特罗浓度。其余，预备3张试验片，以上述手段测定各试验片4、8、21以及24小时后的妥洛特罗浓度。并且，正在各个进程时光，算出由妥洛特罗浓度和受体液量求得的妥洛特罗透过量，将各试验片算出的妥洛特罗透过量举办各进程时光的相加均匀，并将其值动作累积皮肤透过量。其余，当估计8、21以及24小时后的妥洛特罗透过量时，因为正在其以前接纳了受体液，于是，对该受体液的接纳量加以补正。

　　其余，正在从将试验片贴附正在皮肤上到进程4小时的第已经落伍光、从超越4小时入手到进程8小时的第二进程时光、从超越8小时入手到进程21小时的第三进程时光以及从超越21小时入手到进程24小时的第四进程时光的各进程时期，正在各进程时光内，通过用各进程时光除填充的妥洛特罗透过量，估计出妥洛特罗的均匀汲取速率。正在履行例1、2、5、6中，正在第已经落伍光～第四进程时光，没有觉察妥洛特罗的汲取速率爆发大的转折，显示了安定的经皮汲取性。

　　工业适用性本创造的膏药是妥洛特罗经皮汲取制剂，仔细地说，是进程长时光仍能坚持妥洛特罗的优异的经皮汲取性，而且对皮肤刺激性小，能够长时光安定地贴附的膏药。

　　1。一种膏药，其特点正在于，正在援手体的单面上设立膏体层，该膏体层含有粘合剂100重量份、熔化剂1～75重量份以及妥洛特罗，上述熔化剂含有正在碳原子数8～30的碳链中具有分支构造或双键的脂肪族醇，同时，上述粘合剂是使含有70重量％或70重量％以上烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而取得的共聚物。

　　2。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，膏体层含有粘合剂100重量份、熔化剂1～75重量份以及妥洛特罗0。5～75重量份。

　　3。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，膏体层含有粘合剂100重量份、熔化剂1～75重量份以及妥洛特罗1～25重量份。

　　4。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，膏体层含有粘合剂100重量份、熔化剂1～40重量份以及妥洛特罗1～25重量份。

　　5。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，膏体层含有粘合剂100重量份、熔化剂2～40重量份以及妥洛特罗2～11重量份。

　　6。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，膏体层含有粘合剂100重量份、熔化剂2～30重量份以及妥洛特罗2～11重量份。

　　7。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，熔化剂是正在碳原子数8～30的碳链中具有分支构造的脂肪族醇。

　　8。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，熔化剂是正在碳原子数12～24的碳链中具有分支构造的脂肪族醇。

　　9。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，熔化剂是正在碳原子数12～24的碳链中具有双键的脂肪族醇。

　　11。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，粘合剂是使含有70重量％或70重量％以上的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的单体共聚而取得的共聚物。

　　12。依照权益恳求1所述的膏药，其特点正在于，粘合剂是使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基为直链而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而取得的共聚物。

　　13。依照权益恳求12所述的膏药，其特点正在于，正在单体中含有70～95重量％的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。

　　14。依照权益恳求12所述的膏药，其特点正在于，正在单体中含有5～30重量％的烷基为直链而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯。

　　15。依照权益恳求12所述的膏药，其特点正在于，正在单体中含有70～95重量％的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和5～30重量％的烷基为直链而且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯。

　　本创造供应进程长时光仍能坚持妥洛特罗的优异的经皮汲取性，而且对皮肤刺激性小，能够长时光安定地贴附正在皮肤上的膏药。本创造的膏药的特点正在于，正在援手体的单面上设立膏体层，该膏体层含有熔化剂1～30重量％、粘合剂40～98重量％以及妥洛特罗，上述熔化剂含有正在碳原子数8～30的碳链中具有分支构造或双键的脂肪族醇，同时，上述粘合剂是使含有70重量％或70重量％以上的烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而取得的共聚物。

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